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中药新药用药材质量控制研究技术指导原则(试行)

来源:国家药品监督管理局药品审评中心 发布时间:2020-10-15 10:14:29 阅读:6

  一、概述


  药材是中药新药研发和生产的源头,其质量是影响中药新药安全、有效和质量可控的关键因素。为完善中药制剂质量控制体系,加强药品质量的可追溯性,为中药制剂提供安全有效、质量稳定的药材,基于全过程质量控制和风险管控的理念,针对药材生产的关键环节和关键质控点,制定本技术指导原则。


  本指导原则主要包括药材基原与药用部位、产地、种植养殖、采收与产地加工、包装与贮藏及质量标准等内容,旨在为中药新药用药材的质量控制研究提供参考。


  二、基本原则


  (一)尊重中医药传统和特色


  药材质量控制研究应遵循中医药理论,尊重中医药传统经验和特色。药材的适宜产地、生产方式、生长年限、采收时间、产地加工方法及药材的质量评价等应尊重传统经验。鼓励传承传统经验和技术,鼓励应用现代科学技术表征传统质量评价经验和指标。


  (二)满足中药新药研究设计需要


  应基于中药新药研究设计的需要,根据不同药材的特点,研究影响药材及制剂质量稳定的关键因素和风险控制点,满足制剂质量控制的需要。采取必要的措施如固定基原、药用部位、产地等以保证中药新药用药材质量基本稳定。


  (三)加强生产全过程质量控制


  应加强药材的基原、产地、种植养殖、采收加工、包装贮藏等生产全过程的质量控制研究。鼓励参照中药材生产质量管理规范(GAP)的要求进行药材种植养殖,建立野生药材的采收、产地加工、包装贮藏等相应的质量控制和管理措施。应保证药材来源可追溯,鼓励运用现代信息技术建立药材追溯体系。


  (四)关注药材资源可持续利用


  应处理好药材合理利用与资源保护的关系,开展资源评估,保证药材资源的可持续利用。使用源自野生动植物的药材,应符合国家关于野生动植物管理的相关法规及要求。中药新药应严格限定使用源自野生动物的药材,原则上不使用源自珍稀濒危野生动植物的药材,如确需使用,应严格要求,尽早开展种植养殖或野生抚育研究,保证资源可持续利用。使用古生物化石类药材的,应符合国家关于古生物化石保护管理的相关法规及要求。


  三、主要内容


  (一)基原与药用部位


  基原准确是保证药材质量的基础。应明确药材的原植/动物中文名、拉丁学名及药用部位。对于多基原药材,一般应固定使用其中一个基原,若需使用多个基原的,应提供充分的依据,并固定使用比例,保证制剂质量的稳定。种植养殖药材有明确选育品种的,一般应说明品种信息。矿物药应明确该矿物的类、族、矿石名或岩石名以及主要成份。


  应采取措施保证所用药材基原和药用部位准确。新药材、易混淆药材、难以确定基原的药材,原则上应采集原植/动/矿物的凭证标本,由专家或有资质的机构进行物种鉴定,并保留标本、照片及相关资料。必要时还需与伪品进行对比研究,并结合产地调研等,确认药材基原。新药材应详细描述药材的相关信息,如原植/动物形态特征和药用部位,说明原植/动物的生长环境、习性、产地、分布及资源等。野生药材在相同生长区域、相同采收期有易混淆物种的,应进行基原鉴别及与易混淆品区别的研究。


  (二)产地


  产地是影响药材质量的重要因素之一,固定产地是保证药材质量相对稳定的重要措施。通过文献研究、产地考察等方法,了解药材的道地产区、主产区、核心分布区及适生区等情况,了解不同产地药材的质量差异,加强不同产地药材质量规律的研究。矿物药产地的地质环境及伴生矿等情况与药材中重金属及其他杂质密切相关,应加强针对性的研究。


  应综合考虑药材的生长习性、临床用药经验和传统习惯、药材质量、资源状况及种植养殖条件等合理选择药材产地。鼓励以道地产区作为药材产地,药材种植也可选择适宜生长区内生态环境与道地产区相似的地区。


  产地一般为生态环境相似的特定药材生长区域,产地范围应根据所产药材质量变化情况而定,同一产地内所产药材的质量一般应相对稳定。在保证药材质量稳定的前提下,可以选择多个产地。


  (三)种植养殖


  药材的种植养殖应了解药用植/动物的生长发育规律或生活习性。考虑中药特点和中药新药研发规律,尤其在中药新药上市后应关注药材种植养殖各环节的管理,重点关注以下内容:


  1. 种子种苗


  应明确种子种苗的来源,保证其质量稳定。鼓励选用来源于道地产区种质或优良品种繁育的种子种苗。如变更品种,应进行充分的风险评估和研究,证明其安全、有效和质量可控,保证变更前后药材质量一致。


  2. 农业投入品


  药用植物种植过程中应加强农药化肥等投入品的管理。应结合药材生长特点、对病虫害的防治效果、残留情况及污染风险等合理确定农药种类、用量和使用方法,尽可能按最低剂量及最少次数使用。农药使用应符合国家有关规定,及时关注国家相关部门发布的农药禁限用名单。药用动物养殖过程中应严格遵守国家相关部门关于动物养殖、兽药安全使用等规定。


  应加强种植养殖药材的文件管理。详细记录所用农药、化肥或兽药等农业投入品,内容包括名称、用量、次数、时间、使用安全间隔期等。


  3. 种植养殖研究


  鼓励开展药材生态种植、野生抚育和仿生栽培技术等种植养殖研究,探索药材质量和产量形成的规律,研究影响药材质量的关键技术,研究建立质量控制方法。应根据种植养殖过程中质量控制及风险管理的需要,对药材质量及农药等有害污染物进行跟踪监测,发现问题应及时查找原因,并采取有效措施整改。药用植/动物的长期种植养殖过程中,应有保证种质稳定的措施,防范药材种质变异和退化。


  (四)采收与产地加工


  采收和产地加工是影响药材质量的重要环节。一般应尊重传统经验,坚持质量优先、兼顾产量的原则。重点关注以下内容:


  1. 采收


  药材的采收应根据药材的特点和生长物候期,确定生长年限、采收期及采收方法。生长年限和采收期等与传统经验不一致时,应有充分的依据。


  野生药材的采收应制定科学合理的采收方案,保证资源可持续利用。采收过程中应避免混采混收、非药用部位或杂质的混入。应加强对采收人员的培训及采收地点、时间、数量等信息的管理。


  矿物药的采挖应符合国家相关规定,注意对产地的研究,特别关注地质环境及伴生矿等情况,避免杂质混入。


  2. 产地加工


  药材的产地加工一般应遵循传统经验,根据药材的特点和制剂需要,研究确定适宜的产地加工方法,明确关键工艺参数。鼓励采用有科学依据并经生产实践证明高效、集约化的产地加工技术。产地加工过程中应避免造成药材的二次污染或质量下降。


  (五)包装与贮藏


  药材的包装与贮藏对其质量有着重要的影响。药材的包装应能够保护药材的质量并便于流通。


  1. 包装及标签


  包装材料应符合国家相关规定,有利于保持药材质量稳定、不污染药材。应根据药材特点选择合适的包装材料,关注易挥发、污染、受潮、变质等特殊药材的包装。同一包装内药材的基原、产地、采收期等应一致。包装上应按照规定印有或者贴有标签,标签内容应符合法律、法规的要求。


  2. 贮藏条件


  药材的贮藏应符合中药养护要求,应结合药材的特点及传统经验,开展贮藏条件(如温度、湿度、光照等)和贮藏时间对药材质量影响的研究,特别是对易虫蛀、霉变、腐烂、走油等药材,应根据研究结果建立合理的质量控制指标,确定合理的贮藏条件,加强质量控制。鼓励有利于保证药材质量的贮藏新技术的研究和应用。


  (六)质量研究与质量标准


  中药新药用药材的质量标准应根据制剂质量控制需要进行研究完善。药材质量标准应符合中药特点,反映药材的质量状况,体现整体质量控制理念,有利于保证药材质量稳定。应注重科学性和实用性相结合,传统方法和新技术、新方法相结合,并探索传统质量评价经验与现代检测指标之间的相关性。重点关注以下内容:


  1. 保证基原准确


  应建立药材的专属性鉴别方法,保证药材来源准确,避免出现易混淆品、掺杂使假等问题。可选择适宜的对照药材、对照提取物、标准图谱等作为对照,必要时还需与伪品进行对比研究,说明方法的专属性。注意加强传统鉴别中有效方法的使用。鼓励根据基础科学研究进展和国家药品抽检探索性研究结果研究建立有效的基原鉴别方法。


  2. 控制安全风险


  对于传统认识为大毒(剧毒)、有毒的药材,以及现代研究发现的毒性药材(如马兜铃科药材等),应加强毒性成份的基础研究,结合制剂安全性及风险评估结果确定合理的质控指标及限度要求。对含有与已发现有毒成份同科属的药材应注意进行相关研究。


  外购药材存在染色增重、掺杂使假等常见问题的,应加强研究,根据风险管理的需要,参照国家相关补充检验方法或研究增加针对性的检测项目,必要时列入内控标准。


  应加强药材外源性污染物的研究。根据药材生产过程中农药、兽药、熏蒸剂等的使用情况,以及可能被重金属及有害元素、真菌毒素等污染的风险,结合炮制及相应制剂的生产工艺进行综合评估,必要时在质量标准中建立相关外源性污染物的检测项目,并根据研究结果,分区域、分品种制定外源性污染物控制标准。矿物药应关注矿床地质环境、采收和加工方法的规范性,加强伴生重金属及有害元素的控制。动物类药材应关注携带病原微生物等问题,防范生物安全风险,尤其是源自野生动物的药材。


  3. 质量稳定可控


  质量标准应能反映药材的整体质量属性,应关注检测项目和指标与制剂关键质量属性的相关性。应根据药材质量状况和中药新药研究设计要求,研究确定合理的质量要求。鼓励研究建立多指标检验检测方法,如浸出物测定、指纹/特征图谱、大类成份含量测定、多指标成份含量测定,以整体控制药材质量,保证制剂质量稳定。


  四、参考文献


  1. 国家食品药品监督管理局.《中药、天然药物原料的前处理技术指导原则》,2005年.


  2. 国家食品药品监督管理局.《天然药物新药研究技术要求》,2013年.