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中药新药用饮片炮制研究技术指导原则(试行)

来源:国家药品监督管理局药品审评中心 发布时间:2020-10-15 10:06:29 阅读:5

  一、概述


  中药新药用饮片炮制与新药制剂的质量控制和临床疗效密切相关,需要在新药研制阶段遵循中医药理论,围绕新药特点和研究设计需要开展研究。为指导中药新药用饮片炮制研究,为中药制剂生产提供安全、有效和质量稳定的饮片,制定本指导原则。


  本指导原则主要包括炮制工艺、炮制用辅料、饮片标准、包装与贮藏等内容,旨在为中药新药用饮片炮制的研究提供参考。


  二、一般原则


  (一)遵循中医药理论


  饮片炮制研究应遵循中医药理论,继承传统炮制经验和技术,守正创新。饮片炮制方法、工艺参数、炮制程度、贮藏条件及养护管理等应尊重传统炮制经验和技术。鼓励采用传统经验与现代科学技术相结合的方式开展饮片炮制研究。


  (二)满足中药新药研究设计的需要


  饮片炮制研究应满足中药新药研究设计的需要,根据药材的关键质量属性、生产设备能力等研究确定炮制工艺参数及质量要求。中药新药用饮片,如确需采用其他炮制方法的,应进行充分的研究。中药新药用饮片与临床调剂用饮片的规格可不同,应在遵循传统炮制方法基础上,根据药材特点及制剂生产规模、提取工艺特点、质量控制要求等确定合适的饮片规格和质量要求。饮片炮制应符合药品生产质量管理规范的要求。


  (三)建立完善质量标准


  根据中药新药研究设计的需要,药材、饮片及中药制剂质量标准关联性的研究结果,建立完善相应的饮片标准,其检测项目的设立应关注与安全性、有效性的关联。炮制用药材及辅料均应符合相关标准。无标准的饮片、炮制用辅料,应研究建立相应的标准。已有标准但尚不能满足质量控制需要的,应研究完善相应的标准。


  (四)加强全过程质量控制


  饮片炮制应进行全过程质量控制,对炮制过程中导致中药制剂质量波动的关键环节和风险控制点加强研究和控制,规范饮片炮制的文件管理。鼓励运用现代信息技术建立饮片追溯体系,实现来源可查、去向可追。


  三、基本内容


  (一)炮制工艺


  根据中医药理论、临床用药及中药新药研究设计需要,在继承传统工艺的基础上,对药材进行净制、切制、炮炙等炮制具体工艺研究,确定工艺参数、生产设备等,并进行工艺验证。炮制所用的生产设备应与炮制工艺、生产规模及饮片质量要求相适应。


  1.净制


  常用的方法有挑选、风选、水选、筛选、剪切、刮、削、剔除、刷、擦、碾、撞等。应根据药材情况及中药制剂生产要求进行净制,通过研究选择合适的净制方法,达到规定的净度要求。


  饮片粉碎后以药粉直接入药的口服制剂,应在水洗等净制环节对药材(饮片)中微生物污染种类及污染水平进行研究,在保证饮片质量的前提下,采用合理的方法、设备、条件等,有效降低微生物污染水平。


  2.切制


  除少数药材鲜切、干切外,一般需经过软化处理,使药材利于切制。常用的软化方法包括喷淋、淘洗、泡、漂、润等,应研究选择合适的软化方法,避免有效成份损失或破坏,明确软化的具体方法、设备、吸水量、温度、时间等工艺参数。


  鼓励开展新型切制技术研究,应以尊重传统加工炮制经验和保证饮片质量为前提,并符合药品生产质量管理规范的有关要求,研究制定工艺参数和质量标准。产地趁鲜切制品种未收载于国家药品标准或省、自治区、直辖市的药材(饮片)标准或炮制规范的,应与传统方法进行充分的对比研究。药材采用破碎等技术加工成适合提取的饮片形式的,应研究说明方法的合理性,并根据药材特性选择合适的方法及参数,使破碎后饮片的大小分布在合适的范围内。


  3.炮炙


  常用的方法有炒、炙、煅、蒸、煮、复制、煨等。炮炙应充分考虑温度、时间、所用辅料的种类和用量等对饮片质量的影响,结合饮片特点及规格、生产设备及规模等,研究确定炮炙关键工艺参数。如炒制,一般应明确炒药设备(如型号、工作原理及关键技术参数等)、饮片规格、投料量、炒制温度(应结合设备情况明确炒制温度的测试点)、转速、炒制时间等工艺参数。如需加辅料,应明确辅料种类、用量、加入方式等内容。炮炙程度(即终点控制)鼓励采用传统经验与现代技术相结合的方法进行判断,如可采用智能识别、图像对比等方法,根据性状对饮片炮炙程度进行判断,规定合理范围,保证批间质量的稳定。


  对于发酵法、发芽法、水飞法、制霜法等特殊炮炙方法,应充分尊重传统炮制工艺,明确关键工艺参数、生产设备等。


  4.干燥


  炮制过程中需干燥的饮片应及时处理,避免因干燥不及时而引起微生物污染及变质、腐败等。常用的干燥方法包括晒干或阴干、烘干等。应根据具体饮片性质选择适宜的干燥方法和条件,应对干燥设备、温度、时间、物料厚度等进行研究,明确方法及工艺参数。在干燥过程中应采取有效措施防止饮片被污染和交叉污染,鼓励采用新型低温干燥技术。


  (二)炮制用辅料


  1.炮制用辅料制备


  炮制用辅料需外购的,一般应选用以传统工艺制备的产品。如醋,应为米、麦、高粱等酿制而成,不得添加着色剂、调味剂等。


  炮制用辅料需自行制备的,一般应按饮片炮制规范、药材/饮片标准收载的制备方法制备,加强过程控制,保证炮制用辅料质量稳定,必要时应进行制备方法的研究,明确制备方法及工艺参数。如甘草汁、姜汁等临用前配制的,应按炮制规范规定的方法制备,并研究细化工艺参数(如加水量、提取次数、煎煮时间等)。


  辅料制备方法未收载于国家药品标准或省、自治区、直辖市的药材/饮片标准或炮制规范的,应尊重传统经验,进行制备方法研究,明确适宜的制备方法及工艺参数。


  来源于动物的辅料,应对可能引发人畜共患病的病原微生物进行灭活研究和验证。


  2.炮制用辅料标准


  炮制用辅料已有药用或食用标准的,一般可沿用原标准,必要时根据传统经验及炮制要求进行完善。无标准的,应结合其质量特点,研究建立符合药用要求的质量标准。


  特殊来源的辅料,应加强针对性研究。如来源于矿物的辅料,应对重金属及有害元素等进行研究,必要时在辅料标准中建立相应检测项;来源于动物的辅料,应对可能引发人畜共患病的病原微生物等进行研究,必要时建立相应检测方法。


  制备炮制用辅料所用原材料也应符合相关产品的质量要求。


  3.炮制用辅料的包装及贮藏


  应根据辅料特点选择合适的包装材料/容器,必要时应进行辅料与包材的相容性研究。根据稳定性研究结果确定炮制用辅料的贮藏条件。


  (三)饮片标准


  饮片标准应突出中药炮制特色,注重对传统炮制经验进行总结,反映饮片的质量特点,体现饮片与药材、中药制剂质量标准的关联性,体现中药复杂体系整体质量控制的要求。制定合理的饮片标准,并对饮片炮制进行全过程质量控制,有利于保证饮片质量的稳定。采用特殊方法炮制或具有“生熟异治”特点的饮片应建立区别于对应生品的专属性质控方法。


  饮片标准的内容一般包括:名称、基原、产地、炮制、性状、鉴别、检查、浸出物、含量测定、性味与归经、功能与主治、用法与用量、注意、贮藏等。另外,鼓励针对饮片特点和染色、增重、掺杂使假、易霉烂变质等常见问题加强研究,根据风险管理的需要,参照国家相关补充检验方法或研究增加针对性的检测项目,建立相应的检测方法,必要时列入标准。


  以下就饮片标准中部分项目的主要研究内容及一般要求进行简要说明:


  【炮制】明确饮片的炮制方法、关键工艺参数、辅料种类及用量、炮制程度的要求等。


  【性状】根据实际生产用饮片的特点描述其形状、大小、色泽、味道、气味、质地等;必要时附饮片彩色图片。


  【鉴别】采用传统经验方法、显微鉴别法、化学反应法、色谱法、光谱法等手段建立饮片的专属性鉴别方法,尤其是存在伪品、易混淆品的饮片,应进行充分的对比研究说明其专属性。在鉴别方法的研究过程中,鼓励采用对照药材(饮片)、对照提取物、标准图谱等为对照,提高鉴别方法的专属性。为提高薄层色谱鉴别方法的专属性,应根据研究结果完善鉴别斑点个数、颜色、位置等内容的描述。


  【检查】应对饮片中水分、总灰分、酸不溶性灰分、二氧化硫残留量等项目进行研究,必要时列入标准,并制定合理的限度。对于重金属及有害元素、农药残留、真菌毒素等安全性检查项目,应结合药材来源、生产加工过程等研究,必要时列入标准。毒性饮片或现代研究公认有毒性的饮片,标准中应建立毒性成份的限量检查项。饮片直接粉碎入药的,应根据中药制剂工艺情况,在质量标准中增加微生物检查项。动物类、矿物类、发酵类、树脂类等饮片,应根据其特点建立针对性的检查项。


  【浸出物】应结合饮片中成份、中药制剂提取工艺等因素,选择合适的溶剂建立浸出物检测方法,并考察与药材、中药制剂的相关性,制定合理的限度。


  【含量测定】根据饮片及中药制剂的质量特点,研究建立与安全性、有效性相关联的有效成份、指标成份或大类成份等的含量测定方法,考察与药材、中药制剂的相关性,并规定合理的含量限度。饮片中既是毒性成份又是有效成份的,应建立其含量测定方法,并规定合理的含量限度。


  中药制剂质量标准中建立的质控项目与饮片质量相关的,应在饮片标准中建立相应质控项目,并根据研究结果确定合理的质量要求。


  (四)包装与贮藏


  饮片的包装、贮藏应便于保存和使用,根据饮片的特性,结合实际生产加工经验,确定合适的包装材料(容器)和贮藏条件。


  1.包装


  应根据饮片特点、保存及使用要求,结合实际生产经验,选择合适的包装材料(容器)及包装规格。饮片的包装应不影响饮片的质量,且方便储存、运输、使用。直接接触饮片的包装材料和容器应符合国家药品、食品包装质量标准。关注易挥发、易污染、受潮易变质等特殊饮片的包装。饮片包装上应有明显的包装标识,并应符合国家相关规定。


  2.贮藏


  结合传统经验及饮片特点,根据饮片的稳定性考察结果确定合适的贮藏条件和适宜的养护技术。贮藏期间需进行必要的养护管理,如需采取防虫防蛀等处理的,应对所用方法、参数等进行研究,养护处理应不影响饮片质量,并详细记录。


  四、主要参考文献


  1. 国家食品药品监督管理局.《中药、天然药物原料的前处理技术指导原则》.2005年.


  2. 卫生部.《药品生产质量管理规范(2010年修订)》.2011年.